发布日期：2026-02-13 03:08    点击次数：186

通过杜撰文库遴选全合成二十五种吡啶恶烷

复杂分子的合成从开动设想阶段源流，其中左证近似反馈的类比，通过计策和可行性对可能的门路进行分类。但是，跟着分子复杂性的加多，可预计性会裁汰；即使是申饬丰富的化学家也不成幸免地和会过反复进修来识别盘算分子途中的可行中间体。在合成吡咯烷倍半萜时际遇了这么的问题，其中形状识别设施预期班师，但结构的细小变化导致失败。

为了处分这个问题，同期幸免繁琐的估量和查验践诺，Scripps谈论所Ryan A. Shenvi谈论员建立了一个难以捉摸的后期中间近似物的杜撰库，这些近似物左证反馈性进行分类并转变了合成门路。这种设施的效能导致了二十五种自然存在的吡啶恶烷的恣意门路。崇高的 DFT 过渡态商量被更快的反馈物参数化所取代，以提高可彭胀性，在这种情况下，还不错示知机制。该设施手脚东说念主工或商量机辅助合成掂量（CASP）的附加搜索，适用于高复杂性盘算和/或在文件或反馈中很少代表性的才能。干系效果以“Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection”为题发表在《Nature》上，第一作家为中国粹者李春雨。

作家谈论了吡啶恶烷类化合物的合成优化，防备处分其复杂性、毒性和不强健性问题。这类化合物庸碌存在于植物中，可用作遴选性拮抗无脊椎动物GABA受体的有用剂，但在医学上应用受限。通过谈论，作家发现吡啶恶烷的水解主要发生在C11位点，而非传统以为的C15位点，并基于此提倡了愈加强健的分子设想。之前的合成门路因要津才能失败而受阻，特别是C-H氧化才能易激发β-断裂。为处分这一问题，作家斥地了一种蚁共商量预计和践诺考据的新设施。通过密度泛函表面（DFT）分析，咱们筛选了中间体的杜撰库，并班师设想出多种有用合成旅途（图1）。这种计策允许快速分类反馈性和优化多才能合成经过，大幅减少践诺才能和资源顿然，为复杂自然居品和药物的斥地提供了高效的处分决议。践诺考据标明，这种设施大要有用指点合成设想并罢了盘算分子的班师制备。

图 1. 不雅察和谈论设想

这项谈论通过翻新的合成设想和优化，极大升迁了吡啶恶烷类自然居品的合收效能。肇始于浮浅的α-乙烯基化反馈（图1a），聚会立体遴选性羟醛反馈和氧化才能，变成要津中间体6和7。通过纠正的锇催化二羟基化反馈和滚动加氢甲酰化（图1b），显耀提高了反馈的遴选性和效能。为了处分反馈旅途中的要津问题，谈论愚弄商量建模（图2b）预计了1,5-HAT与β-断裂的竞争性，指点了中间体遴选和践诺条件优化，确保生成具有高反馈偏好的盘算居品。

践诺考据了商量预计，举例，通过1,5-HAT反馈班师生成双环氧化物10，展现了自然居品(+)-tutin骨架的独到应变特点（图2a）。随后，通过截止条件，合成出多个要津中间体，举例环氧C11-甲磺酸酯11和碘环氧化物12，这些化合物经过一系列后续反馈，最终罢了了(+)-tutin和(+)-corianin的高效合成。总共合成经过从传统的30多步精简至12-20步，总产率提高至8.4%-20.3%（图3）。

图 2. 笼统条件和杜撰库

图 3. 使用商量出的中间体合成三种吡啶恶烷

谈论通过高商量资本的预计模子，分析了1,5-HAT与β-断裂遴选性的干系参数，最终找到了一种更简化且高效的模子（图4a）。该模子基于原子间距离和当然键轨说念（NBO）电荷的要津参数，如O•C距离和O2、O3上的电荷散布，通过多元总结分析（R² = 0.86）准确预计了遴选性。举例，预计裸露O-Ac环氧化物28和O-Troc环氧化物29区分以2:1和6:1的比例偏好1,5-HAT，与践诺收尾高度一致（图4b）。进一步分析发现，B环对A环二面角ψ和φ的影响决定了1,5-HAT和β-断裂的遴选性（图4c）。较小的φ值使O3围聚C15，从而加快1,5-HAT，而ψ和φ的组合影响NBO电荷，截止两种反馈的速度。通过优化ψ和φ角度，谈论详情了1,5-HAT的“最好点”，并班师将这些原则应用于如10等双环氧化物的设想，而对比不堪利的化合物A，其B环构象促进了β-断裂（图4）。这一发现为先验设想和快速预计提供了新的可能性，无需进行复杂商量即可预计化合物的反馈行动。

图 4. 参数化和预计

小结

CASP本事展示了加快复杂分子合成的后劲，通过精简数据库和精准的DFT基准测试，仅需一丝践诺数据点即可进行高效预计。基于反馈物的快速分析和多元总结模子，这种设施大要彭胀到更大的杜撰库，为合成计策提供更多可能性。与传统设施不同，这种本事特别合适多步合成行径，不错探索与要津中间体径直干系的反馈性（图5）。频年来，数据科学与复杂分子合成的聚会推进了基于统计模子的反馈预计，并通过定制的DFT模子和统计分析探索要津中间体的零散反馈性。这种设施在设想阶段加大插足，通过提前锁定要津中间体（subTGT）来从简全体时期，同期有用处分合成过程中“多对一”的瓶颈问题。尽管已往反馈收尾的预计被以为不够熟悉，但跟着商量才和洽软件的发展，如今已成为可罢了的盘算。愚弄该本事，谈论班师合成了25种吡啶恶烷（图5），这些化合物展示了手脚离子通说念阻碍剂的后劲，尤其是在插手GABA能信号传导方面具有显耀应用价值。这些高效合成设施为全面探索吡咯烷化学空间奠定了基础，并为斥地新式药物提供了紧迫援助

图 5. 杜撰库遴选辅助的化学空间导航

来源：高分子科学前沿

声明：仅代表作家个东说念主不雅点，作家水平有限，如有不科学之处，请不才方留言指正！

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